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ADENOSIN TRIFOSFATO: MOLTEPLICI RUOLI DI UNA MOLECOLA ANTICA - 2^ parte

11-07-2014 17:18 - News
ADENOSIN TRIFOSFATO: MOLTEPLICI RUOLI DI UNA MOLECOLA ANTICA
PARTE SECONDA - ATP COME NEUROTRASMETTITORE

Oltre al ruolo chiave di moneta di scambio universale dell´energia chimica, noto che l´ATP anche un neurotrasmettitore del Sistema Nervoso Autonomo, co-rilasciato, ad esempio, insieme a noradrenalina (NA) dalle varicosit nervose simpatiche (G. Burnstock, Historical review: ATP as a Neurotransmitter. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.27 No.3 March 2006), capace di contribuire ad evocare il segnale neurale. ATP rilasciato dai terminali dei nervi sensoriali afferenti primari a livello del midollo spinale, nella via centrale del dolore. L´ATP agisce da co-trasmettitore anche nel sistema nervoso centrale (SNC), con glutammato , noradrenalina (NA), GABA , acetilcolina e dopamina. Dopo il rilascio da neuroni e cellule non neuronali l´ATP subisce una rapida idrolisi enzimatica a ADP e AMP e Adenosina da parte di ecto-nucleotidasi. Le azioni co-trasmettitoriali dell´ATP e dei suoi metaboliti sono responsabili della cosiddetta trasmissione purinergica (chimicamente l´Adenina una purina), nella quale essi operano tramite recettori specifici sotto forma di canali ionici (sottotipo P2X e P1) o recettori G protein-accoppiati (sottotipo P2Y), ampiamente espressi nel SNC [G. Burnstock, Historical review: ATP as a Neurotransmitter. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.27 No.3 March 2006]. La trasmissione purinergica regola la forza sinaptica neuronale, la costrizione/rilasciamento dei vasi sanguigni, la differenziazione degli oligodendrociti e quindi la mielinizzazione. Infatti gli oligodendrociti sono le cellule che nel SNC producono la mielina, il rivestimento lipidico di alcune fibre nervose che permette la trasmissione veloce degli impulsi nervosi. Rispondendo all´ATP che essi stessi rilasciano, gli astrociti nel SNC mediano la comunicazione intercellulare attraverso recettori metabotropici P2Y (sottotipo P2Y1) la cui attivazione innesca un aumento del calcio intracellulare. La segnalazione dovuta ad ATP rilasciato dalle fibre nervose durante l´attivit elettrica tra neuroni, astrociti e precursori degli oligodendrociti (OPC) un punto chiave di regolazione della migrazione, proliferazione e differenziazione degli OPC tramite i P2Y1 e P2X7 e pertanto del processo chiave della mielinizzazione (A. M. Butt Seminars in Cell & Developmental Biology 22, 205-213, 2011).
Vi interesse per la fisiologia e fisiopatologia della co-trasmissione purinergica. Essa media la neuromodulazione della proliferazione, differenziamento e morte cellulare, ma anche implicata in funzioni cognitive e superiori. L´adenosina implicata nel fenomeno dell´emicrania: durante l´attacco il suo livello ematico aumenta del 47 %. Essa altres uno dei correlati sonnogenici molecolari: la conversione ATP/adenosina regolerebbe i cicli sonno-veglia. Studi mostrano un´aumentata co-trasmissione di nucleotidi adenilici in condizioni patologiche. Traumi, ischemia e ictus causano rilascio di ATP da parte di varie cellule del SNC, rilascio che pu agire in parte aggravando il danno neuronale, in parte come meccanismo protettivo. Il recettore coinvolto nei disturbi del SNC sembra essere il sottotipo P2X7: suoi antagonisti sono allo studio per il trattamento di malattie neurodegenerative come Alzheimer, Huntington , sclerosi multipla e SLA (G. Burnstock et al. Progress in Neurobiology 9, 229-274, 2011). Ci sono prove chiare del rilascio esocitotico vescicolare di ATP da parte dei nervi. Inoltre sono noti molti meccanismi non-vescicolari di ATP rilascio da parte delle cellule non neuronali, che possono avere una gamma pi ampia di funzioni di rilascio sinaptico . Esiste nel Sistema nervoso una comunicazione attivit-dipendente tra le fibre nervose e le cellule gliali mielinizzanti, e questo ha stimolato la ricerca di meccanismi di rilascio di ATP da assoni e altre regioni nonsinaptiche. Questa versione ATP nonsynaptic e nonvesicular un nuovo meccanismo per il rilascio attivit-dipendente di neurotrasmettitore da assoni , con particolare rilevanza per l´ATP e la segnalazione dei neuroni - glia (R. D. Fields. Seminars in Cell & Developmental Biology 22 , 2011, 214-219).
Sappiamo che la produzione di ATP strettamente correlata al consumo di ossigeno. La capacit di maneggiare l´ossigeno come per il bastoncello retinico (OS) un meccanismo causativo primario per la generazione di specie reattive dell´ossigeno direttamente all´interno dell´OS. Questo rappresenta un potenziale pericolo, considerando che la retina il tessuto che, a parit di peso, consuma la maggior quota di ossigeno del corpo. Infatti, il consumo di ossigeno da parte della catena di trasporto degli elettroni (ETC) inestricabilmente legato alla produzione di una certa quota di specie reattive dell´ossigeno, che generano a loro volta stress ossidativo: questo, a sua volta, un noto meccanismo patogenetico per la maggior parte delle patologie neurodegenerative retiniche (retinopatia diabetica e degenerazione maculare senile, AMD) e del sistema nervoso centrale e periferico. Lo stress ossidativo ha un ruolo importante nella patogenesi della SM (Dutta and Trapp, 2006). Le specie reattive dell´ossigeno sono implicate nella demielinizzazione e danno assonale nell´MS, patologia in cui ed stata dimostrata una inefficacia dei sistemi cellulari di difesa antiossidante nel SNC come causa di danno (Gilgun-Sherki et al., 2004). Un declino o danno nel funzionamento della ETC extramitocondriale aumenterebbe la produzione di specie reattive dell´ossigeno, causando stress ossidativo cronico e ipometabolismo, con sbilanciamento della clearance delle proteine danneggiate o invecchiate. Recentemente in un modello di malattia demielinizzante umana, la CMT1A abbiamo mostrato che i neuroni cronicamente demielinizzati reclutano mitocondri nella fibra nervosa energeticamente compromessa e abbiamo ipotizzato che si tratti di un meccanismo inteso a compensare una funzione mitocondriale persa.


Prof.ssa Isabella Panfoli - Universit degli Studi di Genova
Diego Lanaro D.O. - Osteopatia per Bambini, Genova



Dutta, R., Trapp, B.D., 2006. [Pathology and definition of multiple sclerosis]. Rev Prat. 56, 1293-8.
Gilgun-Sherki, Y., Melamed, E., Offen, D., 2004. The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy. J Neurol. 251, 261-8.
Morelli, A., Ravera, S., Panfoli, I., 2011. Hypothesis of an energetic function for Myelin. Cell Biochemistry and Biophysics. accepted.
Morelli, A., Ravera, S., Calzia, D., Panfoli, I., 2012. Impairment of heme synthesis in myelin as potential trigger of multiple sclerosis. Med Hypotheses. 78, 707-10.
Panfoli, I., Musante, L., Bachi, A., Ravera, S., Calzia, D., Cattaneo, A., Bruschi, M., Bianchini, P., Diaspro, A., Morelli, A., Pepe, I.M., Tacchetti, C., Candiano, G., 2008. Proteomic analysis of the retinal rod outer segment disks. J Proteome Res. 7, 2654-69.
Panfoli, I., Ravera, S., Bruschi, M., Candiano, G., Morelli, A., 2011. Proteomics unravels the exportability of mitochondrial respiratory chains. Expert Rev Proteomics. 8, 231-9.
Panfoli, I., Calzia, D., Ravera, S., et al., 2011. Extramitochondrial Tricarboxylic Acid Cycle In Retinal Rod Outer Segments. Biochimie.
Ravera, S., Panfoli, I., Calzia, D., Aluigi, M.G., Bianchini, P., Diaspro, A., Mancardi, G., Morelli, A., 2009. Evidence for aerobic ATP synthesis in isolated myelin vesicles. Int J Biochem Cell Biol. 41, 1581-91.




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